|
生物相似藥是指與已核准生物藥（即參考產品）高度相似、但非雷同之生物製劑。生物製劑由天然及活體來源（例如細胞或細菌）製成，通常比小分子藥物更複雜。與為小分子藥物創建簡化審批途徑之Hatch-Waxman法案類似，《生物製品價格競爭與創新法案》（Biologics
Price Competition and Innovation Act, BPCIA）也為生物相似藥創建簡化審批途徑。但《BPCIA》與《Hatch-Waxman Act》在數個關鍵方面不同，包括無自動中止FDA批准之規定，此將影響依據《BPCIA》之專利訴訟策略。近期有關Regeneron重磅生物製劑Eylea®之判決，為如何根據《BPCIA》進行專利訴訟提供一些洞見。
2025年1月29日，聯邦巡迴法院發布兩項裁決，確認兩項初步禁令，每項禁令均禁止Eylea®之生物相似藥上市。這兩項裁決考慮對外國生物相似藥開發商之屬人管轄權以及禁制令救濟之要件。聯邦巡迴法院審理三起相關案件之上訴（其中一起駁回禁制令救濟，另兩起批准禁制令救濟），並很快對這些案件作出裁決。
儘管目前五項核准Eylea®生物相似藥中已有四項被禁止上市，但第五項生物相似藥已在地方法院駁回初步禁令聲請後上市。因此，聯邦巡迴法院最近兩項判決或不致對Eylea®之市場前景產生重大影響。無論如何，由於禁制令救濟在生物相似藥訴訟中被頻繁尋求，且常針對外國生物相似藥開發商，這些判決為如何生物相似藥制定策略及進行訴訟提供極有益之指導。
Eylea®及其生物相似藥：Eylea® 是一種生物製劑，於 2011 年首獲 FDA 批准，用於治療「新生血管性年長相關黃斑部退化」。 Eylea® 活性成分(aflibercept)乃一重組融合蛋白。它作為血管內皮生長因子 (VEGF)之抑制劑，而以「VEGF 拮抗劑」或「VEGF 陷阱」為人所知。除aflibercept外，Eylea® 尚有數項非活性成分，包括一種緩衝劑，由美國專利號 11,084,865（「865
專利」）請求保護，其係所有涉及Eylea® 而關於BPCIA 訴訟之關鍵專利。
至少有
9 家製藥公司已或正在開發aflibercept生物相似藥，而截至 2025 年 1 月 31 日，其中 5 家已獲 FDA 批准。在生物相似藥開發商中，開發六項生物相似藥產品之團體已被 Regeneron 根據 BPCIA 起訴：Mylan
Pharmaceuticals 與 Biocon Biologics（Mylan）；Celltrion,
Inc.（Celltrion）；Samsung Bioepis Co. Ltd.（SB）；Formycon
AG（Formycon）；Amgen Inc.與Amgen
USA Inc.（Amgen）；以及Sandoz Inc.。除
Celltrion 之生物相似藥產品外，所有產品均已獲 FDA 批准。其他開發商身份依然不詳，因他們尚未被起訴，且其產品亦尚未獲批准。
有關Eylea®之BPCIA 訴訟現狀：Regeneron 在西維吉尼亞州北區法院對Mylan (Eylea®生物類似藥首個申請人) 提出首起訴訟。後續根據 BPCIA 提起有關Elyea® 之訴訟如非在同一法院提出，即係嗣後應Regeneron要求，由跨區訴訟司法合議庭 (J.P.M.L.) 集中至同一法院。 J.P.M.L. 認定，在每起訴訟中，Regeneron皆主張一同組十三項專利，包括在每案皆扮主角之 '865 號專利。
在Mylan訴訟庭審中，地院認定865號專利被侵權且非無效，並核准Regeneron永久禁制令聲請。隨後，地院適用Winter四因素檢驗，亦核准Regeneron針對SB、Formycon與Celltrion之初步禁令聲請，指出Regeneron很可能成功證明三家被告之生物類似藥侵犯865號專利，而三家被告未能提出關於無效或不侵權之實質性問題，且如許被告推出其生物類似藥，Regeneron將遭受無法彌補之損害。
然於Amgen 訴訟中，地院駁回Regeneron初步禁令聲請，因Amgen生物相似藥產品並無‘865專利所主張之緩衝劑，因此Regeneron無法證明侵權之勝訴可能性。Regeneron就該判決向聯邦巡迴法院提起上訴，並於2025年1月14日進行口頭辯論。口頭辯論焦點在所主張「緩衝劑」是否必須與「VEGF拮抗劑」主張分別對待，然此問題僅在Amgen案中存在。目前尚未作出判決。 (按，Amgen 於2024年11月推出其生物相似藥，此乃迄今市場上首個、唯一與Eylea®類似之生物相似藥。)
第六家開發商Sandoz在其生物相似藥獲得FDA批准後被起訴。Regeneron在訴狀中指控Sandoz未能遵循其依 BPCIA 之義務，即在FDA接受其簡式生物類似藥許可申請（aBLA）後20天內提供其aBLA之相關資訊。Regeneron進一步指控Sandoz未能提供任何有關其生物相似藥之通知，且於FDA核准後，始得知Sandoz之生物相似藥資訊。
聯邦巡迴法院維持對SB與Formycon之兩項初步禁令：聯邦巡迴法院就SB與Formycon上訴案之判決主要集中在三個具體問題上：(1) 地院是否對外國生物相似藥開發商SB與Formycon擁有屬人管轄權；(2) '865號專利是否因顯而易見性重複專利與缺乏書面說明而無效；以及(3) 被控侵權與Regeneron若未獲禁制令所將遭受之不可回復損害間有無因果連結。 Regeneron Pharms., Inc. v. Mylan
Pharms. Inc.案，2025 U.S. App. LEXIS 1980 (聯邦巡迴法院，2025年1月29日)（「SB意見」）；Regeneron Pharms., Inc. v. Mylan Pharms. Inc.案，2025 U.S. App.
LEXIS 1976 (聯邦巡迴法院，2025年1月29日)（“Formycon 意見”）。 聯邦巡迴法院未發現地院之事實認定有錯誤，而維持地院判決。
個人管轄權：「當被告與[法院]存在某些最低限度聯繫，而使得訴訟之維持不違反傳統上公平競爭與實質正義觀念時，法院可以行使特定個人管轄權。」SB意見，第11 頁（省略內部引證與引用）。在根據第271(e)(2)條提出之ANDA侵權訴訟脈絡中，「意圖在特定州散佈學名藥之ANDA提交已足供個人管轄權之用。」同上，第12頁（省略內部引證和引用）。各方對同一標準適用於aBLA提交並無異議。
SB乃總部位於韓國之生物相似藥開發商，其所提交SB15（Elyea®生物類似藥）之aBLA係一正式行為，而「可靠地確認計劃在美國從事SB15之現實世界行銷」。同上第13頁（省去內部引證和引文）。 SB與一美國公司（Biogen MA Inc.）簽訂多項協議，以商業化包括SB15在內之多項藥物，但並未排斥美國任何州市場。記錄支持地院裁定，即SB行銷管道屬於全國性。這些協議與其他文件也支持地院如下裁定，即SB“在Biogen美國商業化活動中保有重要參與性”，包括“積極參與聯合指導委員會”。因此，聯邦巡迴法院論結：「西維吉尼亞州對SB擁有屬人管轄權」。
Formycon是總部位於德國之生物製藥公司，根據與另一德國公司Klinge Biopharma所簽訂開發與授權協議，開發Elyea®生物相似藥FYB203。與SB類似，記錄亦顯示Formycon計劃在西維吉尼亞州和其他州銷售FYB203。Formycon 提交aBLA，尋求核准FYB203 ，但從未聲稱該藥物不在西維吉尼亞州銷售。協議表明，Formycon 對 FYB203 有持續權利與責任，包括有關 FYB203 商業化之會議。因此，聯邦巡迴法院亦維持地院對 Formycon 屬人管轄權之認定。
就’865號專利有效性之探討
Regeneron針對各生物相似藥開發商都主張數十項專利，但為整理紛爭，僅依據’865號專利尋求針對SB與Formycon之初步禁令。 ’865號專利係針對具特定穩定性限制之VEGF拮抗劑製劑，系爭請求項載述一種包含配方之“小瓶”，該配方包含“一種[VEGF]拮抗劑”，其中“該VEGF拮抗劑……被糖基化”（糖基化要件）以及“其中，經尺寸排除色譜法測定，在5°C下儲存兩個月後，至少98%之VEGF拮抗劑係以天然構態呈現”（穩定性要件）。
|